近日，我所陈小平研究员团队与国家蛋白质科学中心（北京）唐丽研究员团队在Nature Communications上合作发表了题为 Regulation of Lipoprotein Processing by GPNMB in Foamy Macrophages: Potential Therapeutic Targets for Atherosclerosis 的研究性论文。中南大学湘雅医院和国家蛋白质科学中心（北京）联合培养的王俊淇博士为该论文的第一作者，中南大学湘雅医院陈小平教授和国家蛋白质科学中心（北京）唐丽研究员为该论文的共同通讯作者。该研究首次发现，表达于内质网、内体系统和溶酶体等细胞器膜上的糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）是巨噬细胞处理氧化型低密度脂蛋白（OxLDL）的关键蛋白，通过靶向脂质相关巨噬细胞中GPNMB的siRNA疗法在小鼠动脉粥样硬化模型中成功减少斑块负担并改善巨噬细胞脂代谢状态。这一发现为动脉粥样硬化的防治提供了全新靶点与策略。

动脉粥样硬化是冠心病、缺血性脑卒中等心脑血管疾病的核心病理基础，其发生机制以及防治策略研究是多年来的研究重点。巨噬细胞来源的泡沫细胞形成通常被认为是动脉粥样硬化的病理标志，但其潜在的机制仍待阐明。探究如何逆转巨噬细胞泡沫化过程是动脉粥样硬化斑块的消退和缓解的潜在干预环节之一，对动脉粥样硬化的防治有着极大意义。

为找出泡沫细胞驱动动脉粥样硬化进展背后的关键调控因子，研究团队基于多个人类及小鼠动脉粥样化硬化斑块组学数据挖掘出泡沫细胞标志性高表达的蛋白/基因—GPNMB，并对其与动脉粥样硬化的进展相关性进行了全面验证。团队发现动脉粥样硬化患者的血浆中表达更高水平的可溶性GPNMB（sGPNMB），首次报道 sGPNMB 的循环水平与动脉粥样硬化的严重程度呈正相关，构建了包含sGPNMB在内的动脉粥样硬化风险预测模型。同时，在小鼠动脉粥样硬化模型中观察到在含斑块的主动脉中组织中GPNMB表达随疾病进展而上调。通过数据库分析发现GPNMB表达水平主要与斑块组织中的巨噬细胞含量相关，且其主要表达在斑块组织中的巨噬细胞中；通过应用人类单核细胞（THP-1）来源的巨噬细胞及小鼠骨髓来源的巨噬细胞构建泡沫化模型，验证了GPNMB响应OxLDL刺激表达明显上调。机制实验证明MiT/TFE家族中的转录因子EC（TFEC）可直接在转录水平介导了巨噬细胞泡沫化过程中GPNMB的表达增加。

为了探究GPNMB作为动脉粥样硬化的治疗靶点的潜力，团队构建了全身性 Gpnmb突变小鼠模型（Gpnmb^R150X）和髓系特异性 Gpnmb敲除小鼠模型（Gpnmb^ΔMAC），通过与ApoE^-/-小鼠杂交后观察到明显的动脉粥样硬化负担减轻，脂蛋白刺激下巨噬细胞的泡沫化程度也减轻，而过表达GPNMB可增加巨噬细胞中的脂质蓄积。为进一步揭示GPNMB在巨噬细胞泡沫化过程中的功能，团队观察了GPNMB在巨噬细胞中的定位情况。免疫电镜以及免疫荧光成像显示GPNMB主要定位于巨噬细胞中的脂滴、内质网以及内体系统的细胞器膜上；活细胞成像示踪发现GPNMB⁺囊泡和载有脂蛋白的内体系统互作融合，从而参与介导巨噬细胞内脂蛋白的内化和运输，促进脂滴的形成。然而，在GPNMB突变的巨噬细胞中脂滴形成受阻、脂质氧化代谢增强，溶酶体途径的脂质降解更旺盛，可能与巨噬细胞泡沫化过程受抑有关。

团队进一步开发了靶向抑制斑块泡沫细胞中Gpnmb表达的siRNA-脂质纳米颗粒复合物。经体外实验验证，该脂质纳米颗粒复合物能够被巨噬细胞吞噬并成功从溶酶体中逃逸，抑制巨噬细胞中Gpnmb的表达；活体成像、光声成像和荧光显微镜观察均确定该复合物可富集到小鼠主动脉斑块中，并与巨噬细胞和泡沫细胞共定位。同时，发现该Gpnmb siRNA-脂质纳米颗粒复合物可减轻不同性别、不同病程的小鼠的动脉粥样硬化负担。

该研究首次报道GPNMB可参与调节巨噬细胞内脂蛋白的处置过程，并促进脂蛋白以脂滴的形式储存，而这一生理功能在动脉粥样硬化的病理情况下会使巨噬细胞泡沫化更严重。研究为监测动脉粥样硬化病程进展提供了潜在的生物标志物；证实巨噬/泡沫细胞靶向敲降GPNMB是治疗动脉粥样硬化的有效途径，该部分已申请发明专利。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65224-x